Karim Mostafa Benzema begann seine Fußballkarriere im Alter von acht Jahren bei seinem Heimatverein Bron Terraillon SC. Während seiner Zeit im Verein wurde er von Freunden Coco genannt und nachdem er in einem U10-Spiel gegen die Jugendakademie von Lyon zwei Tore erzielt hatte, begann er, die Aufmerksamkeit des größten Vereins der Stadt auf sich zu ziehen. Laut Serge Santa Cruz, der in den 1990er Jahren Präsident von Bron Terraillon war, hatten Beamte aus Lyon ihn direkt besucht, um zu versuchen, den Youngster zu verpflichten; Santa Cruz lehnte jedoch ab. Nach einem Gespräch mit Benzemas Vater erlaubte der Verein dem Spieler, sich einem Probetraining bei Lyon zu unterziehen. Nach dem Prozess kam Karim Benzema offiziell zu Lyon und wurde in die Akademie des Vereins aufgenommen. Karim Benzema stieg schnell in den Jugendkategorien der Akademie auf. Er diente als Balljunge während der Spiele der Lyoner A-Nationalmannschaft und zeigte gute Leistungen in der Schule, wobei er als Schüler beschrieben wurde, der (diskret und respektvoll) war. Auf U16-Ebene erzielte Benzema 38 Tore in der (Championnat National des 16 and) der nationalen Liga für U16-Jugendspieler in Frankreich. Vor der Saison 2004/05 wurde Karim Benzema in die Reservemannschaft des Vereins befördert, die im Championnat de France Amateur, der vierten Liga des französischen Fußballs, spielte. Obwohl er nur während der Herbstsaison mit der Mannschaft spielte, erzielte er zehn Tore, als die Reservemannschaft von Lyon Zweiter in ihrer Gruppe wurde. Karim Benzema unterzeichnete 2004 seinen ersten Profivertrag und stimmte einem Dreijahresvertrag zu. Nach drei weiteren Einsätzen als Ersatzspieler machte Karim Benzema am 2. April seinen ersten professionellen Start bei einem 1: 0-Sieg gegen Lens. Er beendete die Kampagne mit sechs Einsätzen, als Lyon seinen vierten Meistertitel in Folge gewann. Karim Benzema sammelte in der Saison 2006/07 mehr Spielzeit und gab sein Saisondebüt in der Trophée des Champions 2006 gegen Paris Saint-Germain. Im französischen Supercup verwandelte Karim Benzema einen Elfmeter, der das Spiel mit 1: 1 trennte. Lyon gewann später den Auftakt der Liga mit 5: 4 im Elfmeterschießen. Am 13. März 2008 verlängerte Benzema seinen Vertrag mit Lyon bis 2013 mit einer einjährigen Verlängerungsoption. Nach der Unterzeichnung seines neuen Vertrags wurde Karim Benzema zu einem der bestbezahlten Fußballer Frankreichs. Für seine Leistungen in dieser Saison wurde er zum Spieler des Jahres der Ligue 1 ernannt, ins Team des Jahres gewählt und mit der Trophée du Meilleur Buteur als bester Torschütze der Liga ausgezeichnet. Er gewann 2008 den Bravo Award, der dem herausragendsten jungen Fußballer in Europa verliehen wird, und wurde auch vom französischen Magazin France Football für den Ballon d'Or Award 2008 in die engere Wahl gezogen. Am 1. Juli 2009 wurde bekannt gegeben, dass Lyon mit dem spanischen Klub Real Madrid eine Vereinbarung über den Transfer von Benzema getroffen hatte. Die Ablösesumme lag bei 35 Millionen Euro, wobei die Gebühr aufgrund von Anreizen auf bis zu 41 Millionen Euro anstieg. Am 9. Juli bestand Benzema erfolgreich seine medizinische Prüfung und unterzeichnete später am Nachmittag seinen Vertrag, einen Sechsjahresvertrag. Er wurde später am Abend im Santiago-Bernabéu-Stadion offiziell als Real-Madrid-Spieler vorgestellt, ähnlich wie bei den vorherigen Neuverpflichtungen von Kaká und Cristiano Ronaldo. Karim Benzema gab am 20. Juli sein Debüt für Real Madrid im Eröffnungs-Testspiel des Klubs gegen den irischen Klub Shamrock Rovers in Dublin, als Ersatzspieler in der Halbzeit. Am 6. August 2014 gab Real Madrid bekannt, dass Karim Benzema einen neuen Fünfjahresvertrag unterzeichnet hat, der ihn bis 2019 im Verein halten wird. Am 20. September 2017 unterzeichnete Karim Benzema eine Vertragsverlängerung, die ihn bis 2021 im Verein halten wird. Später, am 6. März des folgenden Jahres, bestritt Karim Benzema sein 100. Spiel in der UEFA Champions League. Mit dem Abgang von Cristiano Ronaldo zu Juventus im Juli 2018 wurde Karim Benzema Real Madrids neuer Torjäger und erzielte 2018/19 in allen Wettbewerben 30 Tore als bester Torschütze des Vereins für die Saison. Seine Bekanntheit im Kader von Real Madrid hat deutlich zugenommen. Mit dem Abgang von Sergio Ramos zu PSG wurde Karim Benzema unter Ancelotti zum Vizekapitän von Real Madrid für die Saison 2021/22 befördert. Sechs Tage später unterzeichnete Karim Benzema eine Vertragsverlängerung mit Real Madrid, die ihn bis 2023 im Verein behielt. Am 22. Oktober erzielte Karim Benzema im Bernabéu gegen Shakhtar Donetsk Madrids 1000. Champions-League-Tor. Dabei erzielte Benzema seine 291. und 292. Tore für den Verein und machte ihn zum vierthöchsten Torschützenkönig aller Zeiten, als er Santillana überholte.